贝尼地平化学名称为(±)-2，6，-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5—吡啶二甲酸，3-(1-苯甲基-3-哌啶基)酯-5-甲酯，密度为1.29 g/cm3，临床上用于治疗高血压和心绞痛。

中文名：贝尼地平

外文名：Benidipine

CAS号：105979-17-7

分子式：C28H31N3O6

基本信息

中文名称：贝尼地平

中文别名：(R^^,R^^)-(±)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸甲酯(R^^)-1-苄基-3-哌啶基酯;(+/-)-(R*)-3-((R*)-1-苄基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯;(R*,R*)-(1-苄基-3-哌啶基)-5-甲基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸酯盐酸盐;

英文名称：Benidipine;

英文别名：5-O- 3-O-methyl (4R)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate；(+/-)-(R*)-3- methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate hydrochloride;H007;Benidipene;

CAS号：105979-17-7

分子式：C28H31N3O6

分子量：505.56200

精确质量：505.22100

PSA：113.69000

LogP：5.00030

物化性质

密度：1.29 g/cm3

沸点：625.2ºC at 760 mmHg

闪点：331.9ºC

折射率：1.621

蒸汽压：1.5E-15mmHg at 25°C

毒理学数据

1、急性毒性：小鼠经口LD50：218mg/kg；

分子结构数据

1、摩尔折射率：137.61

2、摩尔体积（cm/mol）：390.7

3、等张比容（90.2K）：1078.4

4、表面张力（dyne/cm）：58

5、介电常数：无可用的

6、极化率（10cm）：54.55

7、单一同位素质量：505.221286 Da

8、标称质量：505 Da

9、平均质量：505.5622 Da

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）:无

2.氢键供体数量:1

3.氢键受体数量:8

4.可旋转化学键数量:8

5.互变异构体数量:5

6.拓扑分子极性表面积114

7.重原子数量:37

8.表面电荷:0

9.复杂度:933

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:2

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

合成方法

方法1：酰氯法。2.5g(-)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单甲酯(Ⅰ)和0.57ml氯化亚砜，在二氯甲烷-二甲基甲酰胺中反应，得酰氯(Ⅱ)。(Ⅱ)和1.51g(+)-1-苄基-3-羟基哌啶反应2h，酸化后得2.72g(+)-α贝尼地平盐酸盐。同样可得(-)-贝尼地平盐酸盐。

方法2：常法环合。把侧链做成相应的乙酰乙酸酯(Ⅲ)。再将(Ⅲ)和3-硝基苯甲醛及3-氨基丁烯酸甲酯，在异丙醇中加热，环合生成贝尼地平。

用途

1.二氢吡啶类钙拮抗剂，用于高血压及心绞痛。

2.为二氢吡啶类钙拮抗药。用于高血压及心绞痛。可舒张血管,能降低血压和增加冠脉流量，作用比硝苯

地平强，但生物利用度较低。

本品与细胞膜膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合，抑制钙离子内流，从而扩张冠状动脉和外周血管。据推测本品主要是进入细胞膜内与DHP结合部位相结合。此外，通过研究本品对离休血管收缩的抑制作用及与DHP结合部位亲和力等，证明本品与DHP结合部位的亲合力强且解离速度非常缓慢，所以显示持续药理作用，而且与血药浓度无相关性。

(1) 降压作用

自发性高血压大鼠、DOCA-盐性高血压大鼠、肾性高血压犬经口给予本品时均可见起效缓慢而作用持久的降压作用。

长期给药未见耐药性。

原发性高血压患者每日1次口服本品能产生24小时平稳降压作用，不影响血压的昼夜变化。

(2)抗心绞痛作用

本品显著改善大鼠实验性心绞痛和犬冠状动脉缺血再灌注引起的心功能低下和缺血性心电图变化。

劳累性心绞痛患者口服本品可显著改善运动负荷引起的缺血性变化(心电图ST降低)。

(3)维持肾功能作用

肾功能不全(肾切除5/6)自发性高血压大鼠连续经口给予本品时，可显示降压作用，同时改善肾功能。

本品可显著增加原发性高血压患者的肾血流量。伴有高血压的慢性肾功能不全患者口服本品时，可显著增加肌酐清除率及尿素氮清除率，维持肾功能。

(4)抑制血管重塑,对血管内皮的保护作用

本品通过激活内皮NO合成酶(eNOS)和增强eNOS基因表达来增加NO生成,并通过其抗氧化作用抑制NO灭活,最终扩大NO生物活性,从而抑制血管重塑,对血管内皮起保护性作用。

亚急性毒性

人鼠连续经口给本品0.38、1.5、3、6、25、50、100mg/kg3个月，6mg/kg以上组可见肝脏内脂肪沉着(肝小叶边缘带至中间带)，但停药后可恢复或有恢复倾向。无毒性剂量为1.5mg/kg。

犬连续经口给本品0.17、0.5、1.5、3、6、12mg/kg3个月，1.5mg/kg以上组可见心率及心脏重量增加，6mg/kg时可见房室传导阻滞。无毒性剂量为0.5mg/kg。

慢性毒性

大鼠连续经口给本品0.38、0.75、1.5、6mg/kg12个月，0.75mg/kg以上组可见胸腺重量减少，肝脏边缘钝化。1.5mg/kg以上组可见心脏、肺、脾脏重量增加。6mg/kg抑制体重增加并可见肝脏及肾脏重量增加。

犬连续经口给本品0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6mg/kg12个月，1.5mg/kg以上组可见心率增加、齿龈增生。6mg/kg可见房室传导阻滞，但病理组织学检查心脏未见病理性变化。

生殖毒性

大鼠妊娠前及妊娠初期经口给本品3-50mg/kg，50mg/kg可见黄体数量轻度减少，但所有给药组的着床数及胎仔数与对照组相比无差异性，且胎仔发育良好。

大鼠器官形成期经口给本品6-35mg/kg，家兔经口给本品6-100mg/kg，大鼠在35mg/kg时出现胎仔死亡数轻度增加，家兔在100mg/kg时可见死胚率增加，但未见致畸性。

大鼠围产期及哺乳期经口给本品6-35mg/kg，25mg/kg以上可见妊娠期延长，35mg/kg时可见分娩时间延长、产死仔数增加，12mg/kg以上可见哺乳期间仔鼠体重增加抑制。

1、吸收

本品口服后吸收较快,健康成人口服给药(2,4,8mg)后约1小时血药浓度达峰值,半衰期为1～2小时。药代动力学结果见下表:

2、分布

1)体内组织的分布(参考:大鼠的数据)

大鼠经口给予14C-盐酸贝尼地平1mg/kg后,贝尼地平主要分布于肝脏、肾脏、肾上腺、颌下腺、肺、垂体、胰腺中、而脑、脊髓、睾丸中的分布较少。

2)分布(参考:大鼠的数据)

3)蛋白结合率

3、代谢

通过对人的血浆、尿中的检出代谢物以及对动物的代谢研究认为:人的代谢反应主要为脱去3位侧链的苄基(N-脱烷化),水解3位的1-苄基-3-哌啶酯及5位的甲酯,氧化二氢吡啶环,氧化2位的甲基。

4、排泄(参考在英国的试验结果)

西欧健康成年男子5名,单次口服14C-盐酸贝尼地平8mg时,累积放射能排泄率,在给药后48小时内尿中排泄量为总给药量的约35%,粪中排泄约为36%,给药后120小时内尿中排泄为36%,粪中排泄约为59%。

本品用于治疗高血压和心绞痛。

贝尼地平通过阻断L型通道达到降压、抗心绞痛的作用，以“膜途径”的作用方式，显示出其起效平缓且作用持续的降低血压的特性。贝尼地平与细胞膜电位依赖性钙通道的DHP结合部位相结合，抑制钙内流，从而扩张冠状动脉和外周血管。

通过阻断T型通道达到保护肾脏。已经知道L型通道只存在肾脏入球小动脉而不存在出球小动脉，但是出球小动脉存在T型钙通道。贝尼地平能有部分阻滞T型通道作用。

用药后心率不会增加是因为对N型通道的阻滞达到降低反射性交感神经兴奋。

1、心源性休克患者。

2、孕妇或可能处于妊娠期的妇女

早饭后口服。成人用量通常为每次2mg-4mg每日1次。应根据年龄及症状调整剂量,,如效果不满意,可增至每次8mg,每日1次。重症高血压病患者应每次4～8mg,每日1次。

原发性高血压：以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日1次，1次2-4mg，早饭后口服，并应根据年龄及症状适宜增减。效果不佳时，可增至1日1次，1次8mg。重症高血压患者，1日1次，1次4-8mg，早饭后口服。

心绞痛：以盐酸贝尼地平计，成人用量通常为1日2次，1次4mg，早晚各一次，饭后口服，并应根据年龄及症状适宜增减。

对本药从注册临床试验至1997年10月期间的使用情况进行了调查研究，总样本量为4679例。其中发生副作用及临床检验值异常的分别为219例(发生率为4.7%)、361例。主要副作用有心悸24例(0.5%)、颜面潮红22例(0.5%)、头痛20例(0.4%)等。

常见不良反应如下,应注意观察。若出现异常,应减量或停药并进行适当处置。

肝脏:少数患者(0.1～5%)出现GOT、GPT、γ-GTP、AI-P、胆红素、LDH升高等肝功能损害的表现,故需注意观察,如有异常应停药。2.

肾脏:少数患者(0.1～5%)出现BUN、肌酐升高。3.

血液:少数患者(0.1～5%)出现白细胞数减少、嗜酸性粒细胞增加。4.

循环系统:少数患者(0.1～5%)出现心悸、颜面潮红、潮热、血压降低,极少数患者(<0.1%)出现胸部重压感、心动过缓、心动过速,也有出现期外收缩者。5.

神经系统:少数患者(0.1～5%)出现头痛、头重、眩晕、步态不稳、体位性低血压,极少数患者(<0.1%)出现嗜睡、麻木感。6.

消化系统:少数患者(0.1～5%)出现便秘,极少数患者(<0.1%)出现腹部不适感、恶心、胃灼热、口渴、也有出现腹泻、呕吐者。7.

过敏症:少数患者(0.1～5%)出现皮疹,极少数患者(<0.1%)出现瘙痒感,也有发生光敏症者。如出现皮疹、瘙痒感、光敏症,应停药。8.

其它:少数患者(0.1～5%)出现浮肿(面部、小腿、手)、GPK上升,极少数患者(<0.1%)出现耳鸣、手指发红发或热感、肩凝、咳嗽、尿频、乏力感。

1、下述患者不得用药:

1)心源性休克患者。

2)孕妇或有可能妊娠的妇女、哺乳期妇女禁用。

2、慎重用药(下述患者应慎重用药)

1)血压过低患者。

2)本品有可能加重肝功能损害,严重肝功能损害患者慎用。

3)高龄患者 参照(老年患者用药)项。

3、重要的基本注意事项

1)突然停用钙拮抗剂,有症状恶化的病例报告,因此停用本品时,应逐渐减量并注意观察。另外,应嘱患者不可自行停药。

2)服用本品有可能引起血压过度降低,出现一过性意识消失等。若出现此类症状,应停药并予以适当处置。

3)有时会出现降压作用引起的眩晕等,因此从事高空作业、驾驶汽车等具有危险性的机械操作时应予以注意。

4、其他注意事项

据报道,进行持续性门诊腹膜透析的患者,有时透析排液呈白浊状,故应注意与腹膜炎等的鉴别。

孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇或可能妊娠的妇女，应避免用药。

哺乳期妇女不宜用药，不得已用药时应停止哺乳。

儿童用药：

尚未确立对早产儿，新生儿、乳儿、幼儿或小儿的安全性(无使用经验)。

老年用药：

通常，老年患者不宜过度降压。因此患高血压的老年患者用药时，应从小剂量(2mg/日)开始，并注意观察用药情况，慎重给药为宜。

1 其它降压药：降压作用增强，可能引起血压过度降低。

2 地高辛：抑制肾小管的地高辛分泌，使血中地高辛浓度上升。有可能引起洋地黄中毒。

3 西咪替丁：西咪替丁抑制肝微粒体的钙拮抗剂代谢酶，同时降低胃酸，增加药物吸收。有可能使血压过度降低。

4 利福平：利福平诱导肝脏的药物代谢酶，促进钙拮抗剂代谢，可降低贝尼地平的血药浓度，使降压作用减弱。

5 柚子汁：柚子汁抑制本品在肝脏的代谢，使本品的血药浓度升高。有可能使血压过度降低。

过量用药有可能引起血压过度降低。若出现严重血压降低，应抬高下肢，进行输液或给升压药等适当处置。另外，因本品的蛋白结合率高，故采取透析除去的方法是无效的。