依西美坦，化学名称为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，是一种有机化合物，化学式为C20H24O2，为白色至淡黄色结晶性粉末，溶于甲醇，不溶于水，是一种抗肿瘤药，临床上适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

中文名：依西美坦

外文名：exemestane

别名：6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮

化学式：C20H24O2

分子量：296.403

CAS登录号：107868-30-4

熔点：155.1 ℃

沸点：453.7 ℃

水溶性：不溶

密度：1.13 g/cm³

外观：白色至淡黄色结晶性粉末

闪点：169 ℃

安全性描述：S26；S36/37/39

危险性符号：T；N

危险性描述：R51；R60；R61

基本信息

化学式：C20H24O2

分子量：296.403

CAS号：107868-30-4

理化性质

密度：1.13 g/cm3

熔点：155.1°C

沸点：453.7ºC

闪点：169ºC

折射率：1.572

外观：白色至淡黄色结晶性粉末

溶解性：溶于甲醇，不溶于水

分子结构数据

摩尔折射率：85.79

摩尔体积（cm3/mol）：260.5

等张比容（90.2K）：666.9

表面张力（dyne/cm）：42.9

极化率（10-24cm3）：34.01

计算化学数据

疏水参数计算参考值（XlogP）：3.1

氢键供体数量：0

氢键受体数量：2

可旋转化学键数量：0

互变异构体数量：2

拓扑分子极性表面积：34.1

重原子数量：22

表面电荷：0

复杂度：653

同位素原子数量：0

确定原子立构中心数量：5

不确定原子立构中心数量：0

确定化学键立构中心数量：0

不确定化学键立构中心数量：0

共价键单元数量：1

用途

依西美坦为第二代芳香酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助治疗。

来源

本品为6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3,17-二酮，按干燥品计算，含C20H24O2应为98.0%～102.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。

本品在三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为192～196℃。

比旋度

取本品约0.5g，精密称定，置50mL量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定（通则0612），比旋度为+288°至+298°。

吸收系数

取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用乙醇稀释至刻度，照紫外可见分光光度法（通则0401），在246nm的波长处测定吸光度，吸收系数（E1%1cm）为475～495。

鉴别

1、取本品约5mg，加硫酸3mL使溶解，放置5分钟，溶液渐变为橙红色，倾入1mL水中，溶液变为棕红色，并有絮状沉淀。

2、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、取本品，加乙醇溶解制成每1mL中含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在246nm的波长处有最大吸收。

4、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1156图）一致。

检查

乙醇溶液的澄清度与颜色

取本品0.10g，加乙醇10mL溶解，溶液应澄清无色。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液：取依西美坦对照品及杂质Ⅰ对照品适量，加流动相使溶解并稀释制成每1mL中含依西美坦和杂质Ⅰ均为2.5µg的混合溶液。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（35:65）为流动相，检测波长为249nm，柱温为40℃，进样体积20µL。

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，依西美坦峰与杂质Ⅰ峰间的分离度应大于2.5。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

内标溶液：取正丁醇适量，加N-甲基吡咯烷酮溶解并稀释制成每1mL中含0.5mg的溶液。

供试品溶液：取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入内标溶液2mL，振摇使溶解，密封。

对照品溶液：取甲苯、环己烷、四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇各适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1mL中各约含0.089mg、0.388mg、0.072mg、0.038mg、0.06mg、0.006mg与0.3mg的混合溶液，精密量取2mL，置顶空瓶中，密封。

色谱条件：以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度30°C，维持30分钟，以每分钟20°C的速率升温至300°C，维持7分钟，进样口温度为200℃，检测器温度为220°C，顶空瓶平衡温度为80°C ，平衡时间为20分钟。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，各成分峰间的分离度均应符合要求。

测定法：取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算，甲苯、环己烷、 四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷与甲醇的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液

取依西美坦对照品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

系统适用性溶液 、色谱条件与系统适用性要求

见有关物质项下 。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

抗肿瘤药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

1、依西美坦片。

2、依西美坦胶囊。

药理作用

乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睾酮）转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活（该作用也称"自毁性抑制"），从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。

毒理研究

单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍）时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍）时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg（按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的80倍和4000倍）时，动物出现惊厥。

临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。

生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍）时，出现胎盘重量增加；剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍）时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日（按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍）时，出现胎盘重量降低；剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低；剂量小于或等于270mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍）时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。

交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日（按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍）时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日（按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍）时，对雌性大鼠生育力参数（如卵巢功能、交配行为、受孕率）无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。

大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。

遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。

致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。

药代动力学

据文献报告，绝经的健康女性口服放射标记的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃肠道被吸收；食用高脂肪餐后，血浆中依西美坦水平上升约40%。依西美坦在各组织中广泛分布，其血浆蛋白结合率为90%。依西美坦的代谢率广泛，主要通过6-位亚甲基的氧化和17-位酮基还原进行代谢，代谢产物无活性或抑制芳香酶活性较弱，其代谢物主要从尿和粪中排泄，约各占40%左右，尿中排出的原形药物低于给药量的1%。依西美坦的平均终末半衰期为24小时。

乳腺癌晚期绝经后女性的吸收较健康绝经女性快，达峰时间分别为1.2小时和2.9小时。重复给药后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率较健康绝经女性低45%，而循环中的水平较高；其平均AUC是健康女性的2倍。

中或重度肝肾功能不全者，单次口服依西美坦后的AUC较健康志愿者高3倍。

适应症

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

禁忌

对本品或本品内赋形剂过敏的患者禁用。

用法用量

一次一片（25mg），一日一次，饭后口服。轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。

不良反应

本品主要不良反应有：恶心、口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、疼痛、呕吐、腹痛、食欲增加、体重增加等。其次文献报道还有高血压、抑郁、焦虑、呼吸困难、咳嗽。其他还有淋巴细胞计数下降、肝功能指标（如丙氨酸转移酶等）异常等。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在依西美坦治疗的前10周内；由于不良反应在后期终止治疗者不常见（0.3%）。

注意事项

绝经前的女性患者一般不用依西美坦片剂。依西美坦不可与雌激素类药物连用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。

药物相互作用

本品不可与雌激素类药物合用，以免拮抗本品的药效作用；依西美坦主要经细胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代谢，但与强效的CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用时，本品的药动学未发生改变，因此似乎CYP同2酶抑制剂对本品的药动学无显著影响。但不排除已知的CYP3A4诱导剂降低血浆中依西美坦水平的可能性。

药物过量

在健康女性志愿者中进行了高达800mg单剂量的临床实验；在绝经后晚期乳腺癌妇女中进行了高至600mg/日共12周的临床试验，这些剂量下受试者耐受性良好。

药物过量时无特殊解毒剂，应当进行一般的支持护理，如：经常检查生命体征以及密切观察病人等。

安全术语

S26：In case of contaCT with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和眼睛/面保护。

风险术语

R51：Toxic to aquatic organisms.

对水生生物是有毒的。

R60：May impair fertility.

可能损伤生育力。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能对未出生婴儿造成危害。