利妥昔单抗注射液，适应症为本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 个周期联合治疗。CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

药品名称：利妥昔单抗注射液

药品类型：处方药

用途分类：抗肿瘤的基因治疗药物

本品主要活性成分为重组利妥昔单抗

辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

澄清至微乳光，为无色或淡黄色液体，无异物、絮状物及沉淀。

本品适用于：

复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。

先前未经治疗的CD20 阳性III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP 化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8 个周期联合治疗。

CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。

100毫克/10毫升；500毫克/50毫升。

用法和使用说明

在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。

利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。

利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 小时。每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征（见【注意事项】）。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X 线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤

每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。

初始治疗

作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375 mg/m2BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22 天的疗程内共给药4 次。

结合CVP 方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375 mg/m2 BSA，连续8 个周期（21 天/周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1 天给药。

复发后的再治疗

首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375 mg/m2 BSA，静脉滴注4 周，每周一次（参见【临床试验】，每周1次，连续4周）。

弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。

利妥昔单抗应与CHOP 化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2 BSA ，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。

初次滴注

推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60 分钟过后，可每30 分钟增加50 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

以后的滴注

利妥昔单抗滴注的开始速度可为100 mg/h，每30 分钟增加100 mg/h，直至最大速度400 mg/h。

治疗期间的剂量调整

不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

国外不良反应

血液肿瘤临床试验经验

利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，³1/10；常见，³1/100--特殊人群

单药治疗-4 周治疗

老年患者（≥65 岁）

老年患者与较年轻患者任何不良反应（88.3%与92.0%）以及3 度和4 度不良反应（16.0%与18.1%）的发生率相似。

联合治疗

老年患者（≥65 岁）

对于先前未经治疗的CLL 患者和复发/难治性CLL 患者而言，老年患者（³65 岁）发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。

高肿瘤负荷

高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3 和4 度不良反应发生率（25.6%Vs15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3% Vs89.2%）。

复发后再治疗

再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0% Vs 89.7%）以及3 和4 度不良反应（13.3% Vs 14.8%）的发生率相似。

类风湿性关节炎临床试验的经验

美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过3000 例患者接受了至少1 个周期的治疗，并接受了6 个月至 5 年以上的随访，总暴露水平相当于7198 患者年，约2300 例患者在随访期间接受了 2 个或以上周期的治疗。

表3 中列出的不良反应基于4 个多中心、安安剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。

患者接受2´1000mg 或者2´500mg 利妥昔单抗（两次给药间隔2 周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表 3 列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表 3 及其相关注脚中的发生率的分类定义为：非常常见(发生率≥1/10)、常见(≥1/100到国内不良反应

初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63 例CD20 阳性的初治的弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（试验组32 例，对照组31 例）。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP 化疗方案。两组均治疗6 个疗程。每个疗程21 天。试验组中本品在化疗周期第1 天使用，剂量为375mg/m2 BSA ，静脉滴注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1 例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4 个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度（NCIC CTC 分级）经比较，差异无统计学意义。

上市后使用经验

非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病

本节中所报告的（罕见、非常罕见）发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例（见【注意事项】）

作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：

心血管系统

主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输注相关性反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。

呼吸系统

罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输注相关反应（见【注意事项】）。除了输注相关的肺疾病，间质性肺疾病（有些致命性后果）也有报道。

血液和淋巴系统：

有报道与输注相关的急性可逆血小板减少症。

皮肤和附件

罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。

中枢精经系统

有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精精状态改变。诊断PRES/RPLS 需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS 的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。

罕见伴或不伴周围精经病变的颅精经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑精经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。整体血清疾病样反应，罕有报告。

感染和侵染

在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎（见【注意事项】）。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒（巨细胞病毒CMV，水痘-带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒），JC 病毒（进行性多灶性脑白质病（PML）见【注意事项】）及丙型肝炎病毒等引起。

有Kaposi’s 肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s 肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV 阳性。

胃肠道

在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。

类风湿性关节炎

除了利妥昔单抗治疗类风湿关节炎临床试验所见的不良反应（见【不良反应】– 类风湿性关节炎），进行性多灶性脑白质病（PML）、血清病样反应和乙型肝炎复发在上市后经验中有报道。上市后使用中，有报告致死的严重输注相关反应（见【临床试验】）。

实验室异常

非霍奇金淋巴瘤

血液与淋巴系统：

中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。

上市后研究：

在患有华氏巨球蛋白血症的病人中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始治疗后观察到了血清IgM 水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM 水平通常可在4 个月内恢复到基线水平。

非霍奇金淋巴瘤患者

已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

类风湿性关节炎患者

对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。

严重活动性感染或免疫应答严重损害（如低g球蛋白血症，CD4 或CD8 细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗治疗（见【注意事项】）。

同样，严重心衰（NYHA 分类IV）患者不应使用利妥昔单抗治疗。

妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴细胞性白血病患者

输注相关反应

利妥昔单抗可以引起输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输注反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。 严重输注反应通常出现在利妥昔单抗输注开始后的30 分钟－2个小时之内，其特征为肺部事件的发生，在某些病例中除了出现发热、畏寒、寒战、低血压、风疹、血管精经性水肿以及其它症状以外，还可能发生肿瘤的快速溶解以及肿瘤溶解综合征症状（见【不良反应】）。具有高肿瘤负荷或者外周血恶性细胞数目较高（]25 x 109/L）的患者，例如CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重的输注反应的风险可能更大。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50%的速度重新开始输注治疗（例如从100 mg/h 降低到50 mg/h）。大部分发生非致命性输注反应的患者都能完成整个疗程的利妥昔单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输注相关反应。已有报道静脉给予患者蛋白质后发生过敏反应和其他超敏反应。发生利妥昔单抗相关的超敏反应时，应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。

外周血恶性肿瘤细胞数目高（>25 x 109/L）或肿瘤负荷较高的患者，如CLL 和套细胞淋巴瘤患者，发生严重输注相关反应的风险相对较高，应特别谨慎处置。首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25 x 109/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。

肺部事件

肺部事件包括组织缺氧、肺浸润和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。在某些病例中，症状可能随着时间的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，随之而来的是临床状况的恶化。因此，对于发生肺部事件或者其它严重输注症状的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者愈后不良的风险较大，医生在治疗中应该倍加小心。在胸部X-光片上可以观察到，发生急性呼吸衰竭时，可能伴发肺间质浸润性病变或者水肿。此症状一般出现在第一次输注开始后的1 或2 个小时之内。对于发生严重肺部事件的患者应该立即中止输注（见【用法用量】），并且对其进行积极的对症治疗。

快速的肿瘤溶解

利妥昔单抗可以介导良性和恶性CD20 阳性细胞发生快速溶解。有报道在外周血恶性淋巴细胞数目高的患者中观察到与肿瘤溶解综合征（TLS）相一致的体征和症状（例如高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、高磷酸酯酶血症、急性肾衰竭、LDH 水平升高）。对于高危患者（例如：高肿瘤负荷或外周血恶性细胞数目高（]25 x 109/L）的患者，例如CLL 和套细胞淋巴瘤患者），应该考虑到TLS 的预防问题。采用利妥昔单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用TLS 预防治疗的情况下，可以继续给予利妥昔单抗治疗。

应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行利妥昔单抗输注治疗。

心血管

因为在利妥昔单抗输注过程中可能会发生低血压，所以在进行利妥昔单抗输注之前12 小时以及输注过程中，应该考虑停用抗高血压药物。在采用利妥昔单抗治疗的患者中，曾经发生过心绞痛或者心律失常等事件，例如心房扑动和纤颤，心力衰竭或心肌梗死。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。

血细胞计数检测

虽然利妥昔单抗在单一治疗中不具有骨髓抑制性，但是在考虑将利妥昔单抗用于嗜中性粒细胞计数类风湿性关节炎(RA)和ANCA相关性血管炎 (AAV) 患者

除了类风湿性关节炎和ANCA 相关性血管炎，美罗华/利妥昔单抗用于治疗自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明确。

输注相关的反应

利妥昔单抗/美罗华相关的输注反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质释放有关。每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药和抗组胺药。对于RA 患者，为减少输注相关反应的频率和严重性，每次输注利妥昔单抗前应该预先使用糖皮质激素。

对于RA 患者，大部分临床试验中所报告的输注相关反应都为轻度至中度。上市后使用中，有报告了致死的严重输注相关反应（见【不良反应】）。对既往有心脏疾病和先前有心肺不良反应的患者进行密切监控。最常见的症状包括头痛、瘙痒、咽喉刺激、面红、皮疹、荨麻疹、高血压和发热。一般而言，任何治疗周期中，第一次输注时输注相关反应的发生率高于第二次输注。与首次输注相比，随后给予美罗华/利妥昔单抗，患者能更好的耐受。少于1% 的患者会出现严重输注相关反应，其中大部分发生在首个治疗周期的第一次输注期间（见【不良反应】）。当减慢或中断利妥昔单抗输注时或予以退热药、抗组胺药所报告的反应一般可消退，、个别病例如需要可给予吸氧、静脉给予盐水溶液或支气管扩张药和皮质类固醇。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预治疗，暂时或永久停止利妥昔单抗的治疗。大多数情况下，当症状和体征完全消退后可通过降低50%输注速率（如从100 mg/h 降低至50 mg/h）继续进行输注。

已报道患者静脉给予蛋白质开始、期间和之后发生了过敏反应和其它超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇）以便迅速用于利妥昔单抗输注期间发生的过敏反应事件。

临床试验中AAV 患者的输注相关反应，与在RA 患者中观察到的相近（见【不良反应】）。对于AAV 患者，利妥昔单抗联合高剂量糖皮质激素治疗，可能减少这类事件的发生率和严重程度。

心血管

利妥昔单抗输注期间可能发生低血压，因此在利妥昔单抗输注的12 小时里不应使用降压药。非霍奇金淋巴瘤患者给药利妥昔单抗可出现原有的缺血性心脏病加重并引起诸如心绞痛、心肌梗死、房颤、室颤和心房扑动症状。因此，有心脏病史的患者在开始使用利妥昔单抗治疗前应考虑由输注反应引起的心血管并发症的风险，并在利妥昔单抗给药期间对这样的患者进行密切监察。

感染

使用利妥昔单抗治疗可能增加感染的风险（见【禁忌】）。活动性感染或免疫应答严重损害（如CD4 或CD8 细胞计数严重下降）的患者不应使用利妥昔单抗。有复发性或慢性感染史、或有易引起严重感染的基础病的患者应慎用利妥昔单抗（见【不良反应】）。使用利妥昔单抗治疗后发生感染的患者应立即进行研究，并进行适当的治疗。

在接受美罗华/利妥昔单抗治疗的RA 和AAV 患者中，已报道有乙型肝炎复发的病例。

进行性多灶性脑白质病

利妥昔单抗应用于自身免疫疾病包括类风湿性关节炎时，有报道出现严重的进行性多灶性脑白质病（PML）。所报道的病例中有几例，但非全部具有潜在的与PML 有关的危险因素，包括潜在的疾病和接受长期的免疫抑制治疗或化疗。在未经利妥昔单抗治疗的自身免疫疾病患者中也有PML 发生的报道。医生在治疗自身免疫疾病患者时，对报告有精经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到PML，视临床需要咨询精经科医生。

免疫

对利妥昔单抗治疗后免疫接种活病毒疫苗的安全性尚未研究。对于使用利妥昔单抗或者外周B 细胞衰竭的患者，不建议使用活病毒疫苗进行接种。使用利妥昔单抗治疗的患者可以接受非活疫苗的接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。

对于RA 患者，在使用利妥昔单抗治疗前，医生应对患者的免疫状况进行审查，并遵守现行版免疫指导原则。应在第一次给药利妥昔单抗前至少4 周进行免疫接种。

在一项随机临床研究中，接受利妥昔单抗联合甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者与只接受甲氨蝶呤治疗的类风湿性关节炎患者相比，对破伤风回忆抗原的应答率相近（39% vs42%），对肺炎球菌多糖疫苗的应答率（对至少两个肺炎球菌抗体血清亚型的应答率为43% vs82%）和KLH 新抗原的应答率（47% vs 93%）较低，患者在接受了首剂利妥昔单抗治疗后至少6 个月被接种了这些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔单抗治疗时接种非活疫苗，那么接种必须在下一个疗程的利妥昔单抗治疗开始至少4 周前完成。

从总体使用经验上看，RA 患者中，在使用利妥昔单抗重复治疗超过一年以后，对肺炎链球菌、流感、腮腺炎、风疹、水痘和破伤风毒素具有阳性抗体滴度的患者比例与基线期的患者比例基本相近。

甲氨蝶呤(MTX)初始治疗的RA患者

由于良好的利益－风险关系尚未确立，利妥昔单抗不建议用于甲氨蝶呤初始治疗的患者。

不相容性:

未观察到利妥昔单抗与聚氯乙烯或聚乙烯袋或输液器之间的不相容性。

对驾驶和操作机器能力的影响:

未知利妥昔单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输注反应预先给药（抗组胺药），应牢记这些输注反应的治疗。输注反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。

妊娠

已知免疫球蛋白IgG 可通过胎盘屏障.

在猕猴中进行的发育毒性研究没有发现利妥昔单抗治疗具有子宫内胚胎毒性的证据。在研究中观察到母体动物暴露于利妥昔单抗时，其新生子代在出生后阶段出现B 细胞群缺失现象。在人类临床试验中，还没有对母亲暴露于利妥昔单抗后对新生儿B 细胞水平的影响进行研究。尚未无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过利妥昔单抗的母亲所产新生儿有报告一过性B 细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用利妥昔单抗，除非可能的获益高于风险。

育龄妇女在使用利妥昔单抗的过程中及治疗后的12 个月，应采取有效的避孕措施。

哺乳

尚不清楚乳汁中是否有利妥昔单抗排出。已知母体的IgG 可进入乳汁，因此利妥昔单抗不得用于哺乳的母亲。

利妥昔单抗应用于儿童的有效性和安全性尚未确定。

国外和国内临床研究中均纳入了老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌，详见【药理毒理】项下内容。

目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。

慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。

类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。

具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

在类风湿性关节炎临床试验中，有373 例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（DMARD）进行了后续治疗，其中240 人接受了生物类DMARD 的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD 的治疗前），严重感染的发生率为6.1/100 人年,而接受过生物类DMARD 治疗后的严重感染的发生率为4.9/100 人年。

人体中尚未进行利妥昔单抗过量的临床试验。利妥昔单抗单次给药超过1000mg 尚未在对照临床试验中研究。迄今为止，最高试验剂量为5 g，用于在患有慢性淋巴细胞性白血病的病人。未发现其它的安全性信号。一旦病人出现过量用药，必须立即停药或减少剂量，并且对其进行密切监测。应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当病人处在B 细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20 结合。CD20 抗原位于前B 和成熟B 淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B 细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B 细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20 不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。

利妥昔单抗与B 细胞上的CD20 抗原结合后，启动介导B 细胞溶解的免疫反应。B 细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B 淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6 个月后开始恢复，治疗完成后通常12 个月之内恢复正常,尽管某些患者可能需要时间更长(见【临床试验】)。在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中B 细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在B 细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。

在67 例接受人抗小鼠抗体（HAMA）评价的病人中，所有患者的评价结果均为阴性。在356例接受人抗嵌合抗体（HACA）评价的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4 例病人（1.1%）的评价结果为阳性。

体外实验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B 淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

瓶装制剂保存在2～8℃。未稀释的瓶装制剂应避光保存。配制好的本品注射液在室温下保持稳定12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2～8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物防腐剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。

超过药品包装盒上的有效期后不得再继续使用。

玻璃瓶装

100 毫克/10 毫升：1 瓶/盒，2 瓶/盒；

500 毫克/50 毫升：1 瓶/盒。

30个月。

JS20080031