恩替卡韦片，适应症为本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

药品名称：恩替卡韦片

药品类型：处方药、医保工伤用药

乙型肝炎严重急性恶化，HIV和HBV合并感染患者，乳酸性酸中毒伴肝肿大

有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗(包括恩替卡韦)后，发生病情严重急性恶化。对停止乙肝抗病毒治疗的患者，应密切监测肝功能至少持续几个月。如有必要，需重新开始抗病毒治疗。

HBV合并感染HIV并且没有同时进行高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者，不建议使用恩替卡韦，这是由于此部分患者使用恩替卡韦治疗时有可能会出现HIV核苷逆转录酶抑制剂耐药。

有核苷类似物治疗后发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性。

本品主要成份为：恩替卡韦

化学名称：2-氨基-9--1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物

化学结构式：

分子式：C12H15N5O3·H2O

分子量：295.3

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

也适用于治疗2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者，有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据。其具体使用方法参见【用法用量】

1）0.5mg

2）1mg

患者应在有经验的医生指导下服用本品。片剂和口服溶液在健康受试者中是生物等效的，因此两种剂型可互换使用。口服溶液详细信息参见口服溶液说明书。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。

成人：口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg（0.5mg两片）。

儿童：已有适合2岁至<18岁儿童患者的恩替卡韦口服溶液和恩替卡韦片。儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要，并参考现行儿童治疗指南。HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童患者，治疗前血清ALT升高应该至少持续6个月；HBeAg阴性儿童患者至少为12个月。体重32.6kg或以上患者每日剂量应该为片剂0.5mg或口服溶液10ml(0.5mg)，伴或不伴食物给药。体重小于32.6kg患者应该使用口服溶液。

肝功能不全

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗的时间

关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和实验室检查异常情况相似。

在国外进行的研究中，本品最常见的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良反应

表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。

a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

国外实验室检测指标异常

表3列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

a 在治疗期间，除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级，肌肝增高≥0.5mg/dl，ALT]10ULN和]2倍基线水平

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

d 3级=3+大量（也是尿糖500，1000，>1000）；4级=4+，5+，显著的，严重的（也是++++，4+：很多）

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常；在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。

在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。

目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

2岁至<18岁儿童患者的临床数据参见【临床研究】项下国外的临床试验 儿童患者部分。

由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450（CYP450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和替诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。

由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。

单次给药1.0mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

国内的临床试验

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）

AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类药物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg/天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16－64岁），79%为男性，15%的患者曾接受过α－干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86%的患者为HBeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周bDNA法检验HBV DNA1×ULN的患者

服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者的HBV DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85%患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。

国外的临床试验

在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评价了恩替卡韦的安全性和有效性。

核苷类药物初治患者（肝功能代偿）

HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16－78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/mL （Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。

HBeAg阴性（抗HBe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HBeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18－77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。

AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表7显示了评价组织学改善的Ishak纤维化评分。表8显示了生化、病毒学和血清学检测结果。

a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死评分基线值≥2)。

b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knodell纤维化评分无恶化。

c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。

* p<0.05。

a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）

* p<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。

拉米夫定治疗失效的患者：AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在286名（随机化的人数为293名）患者中研究了恩替卡韦的疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为每日一次服用1.0mg恩替卡韦(没有洗脱或重叠时间)，或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁(16－74岁)，76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平均Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/mL(RocheAmplicor PCR)，平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。

AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表9显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表10显示了AI463026研究中生化、病毒学和血清学改变。

a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。

b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。

c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。

* p<0.01。

a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）

* p<0.05

组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。

试验后随访

恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法<0.7MEq/mL），e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（<1.25×ULN，e抗原阴性的病人）则病人将停用本品或拉米夫定。

21%的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81%的病人在24周的随访期中维持应答。85%的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48%的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。

药理作用

微生物学作用机制

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012μm。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160μM。

抗病毒活性

在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50%病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范围0.01至0.059μM），而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷病毒（HIV）无临床相关活性（EC50]10μM）。

每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠和鸭的肝炎病毒DNA水平(4至8个log10）。对5只北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平70倍）。

临床研究

核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到