阿那曲唑 编辑

晚期乳腺癌的治疗

阿那曲唑阿那曲唑

阿那曲唑化学名称为α,α,α′,α′-四甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-甲基)-1,3-苯二乙腈,为白色或类白色结晶性粉末;无臭,味苦。在乙腈或乙酸乙酯中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶。临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。

基本信息

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中文名:阿那曲唑

外文名:Anastrozole

化学式:C17H19N5

分子量:293.366

CAS登录号:120511-73-1

熔点:81 至 82 ℃

沸点:469.7 ℃

密度:1.08 g/cm³

闪点:237.9 ℃

安全性描述:S26;S37/39

危险性符号:Xi

危险性描述:R36/37/38

化合物简介

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基本信息

化学式:C17H19N5

分子量:293.366

CAS号:120511-73-1

理化性质

密度:1.08 g/cm3

熔点:81-82°C

沸点:469.7ºC

闪点:237.9℃

折射率:1.791

分子结构数据

摩尔折射率:90.01

摩尔体积(cm3/mol):270.2

等张比容(90.2K):688.7

表面张力(dyne/cm):42.1

极化率(10-24cm3):35.68

计算化学数据

疏水参数计算参考值(XlogP):无

氢键供体数量:0

氢键受体数量:4

可旋转化学键数量:4

互变异构体数量:0

拓扑分子极性表面积:78.3

重原子数量:22

表面电荷:0

复杂度:456

同位素原子数量:0

确定原子立构中心数量:0

不确定原子立构中心数量:0

确定化学键立构中心数量:0

不确定化学键立构中心数量:0

共价键单元数量:1

用途

阿那曲唑为第三代芳香酶抑制剂,主要用于治疗绝经后的晚期乳腺癌病人。

药典信息

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基本信息

本品为α,α,α'α'-四甲基-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈,按干燥品计算,含C17H19N5应为98.0%~102.0%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭。

本品在乙腈或乙酸乙酯中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶。

熔点

本品的熔点(通则0612)为81~84℃。

鉴别

1、取本品约5mg,置干燥试管中,加丙二酸约50mg与醋酐2mL,在85~95℃水浴中加热10分钟,溶液显棕红色。

2、在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集1151图)一致。

检查

有关物质

照高效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液:取本品适量,加流动相A溶解并稀释制成每1mL中约含2mg的溶液。

对照溶液:精密量取供试品溶液适量,用流动相A定量稀释制成每1mL中含4µg的溶液。

系统适用性溶液:取阿那曲唑、杂质Ⅰ对照品和杂质Ⅳ对照品各适量,加流动相A溶解并稀释制成每1mL中约含阿那曲唑1mg、杂质Ⅰ10µg和杂质Ⅳ10µg的溶液。

色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Ultimate XB-C18柱,4.6mm×250mm,5µm或效能相当色谱柱),流动相A为乙腈-水(40:60),流动相B为乙腈-水(60:40),按下表进行线性梯度洗脱,流速为每分钟1.0mL,柱温为35℃,检测波长为215nm,进样体积10µL。

时间(分钟)

流动相A(%)

流动相B(%)

0

100

0

10

100

0

55

0

100

60

0

100

61

100

0

70

100

0

系统适用性要求:系统适用性溶液色谱图中,阿那曲唑峰的保留时间约为10分钟,杂质Ⅰ峰与杂质Ⅳ峰的分离度应不小于3.0。

测定法:精密量取供试品溶液与对照溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。

限度:供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅱ(相对保留时间约为0.8)、杂质Ⅲ(相对保留时间约为1.2)保留时间一致的色谱峰,其峰面积均不得大于对照溶液的主峰面积(0.2%),其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.1%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5%),小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰忽略不计。

氰化物

称取本品1.0g,加乙酸乙酯10mL溶解后,加水15mL提取,取水层按氰化物检查法(通则0806第一法),自“加10%酒石酸溶液3mL起”,依法检查,不得显蓝色或绿色。

干燥失重

取本品,在60℃减压干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(通则0831)。

炽灼残渣

称取本品1.0g,依法检查(通则0841),遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(通则0821第二法),含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

照高效液相色谱法(通则0512)测定。

供试品溶液

取本品适量,精密称定,用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

对照品溶液

取阿那曲唑对照品适量,精密称定,用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

色谱条件

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈-水(40:60)为流动相,检测波长为215nm,进样体积10μL。

系统适用性要求

对照品溶液色谱图中,理论板数按阿那曲唑峰计算不低于5000。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

类别

肿瘤药。

贮藏

密封保存。

制剂

阿那曲唑片。

药品简介

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药理作用

本品为一种强效、选择性非甾体类芳香化酶抑制剂。可抑制绝经后患者肾上腺中生成的雄烯二酮转化为雌酮,从而明显地降低血浆雌激素水平,产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。另外,本品对肾上腺皮质类固醇或醛固酮的生成没有明显影响。

毒理研究

遗传毒性:在Ames试验、大肠杆菌试验和CHO-K1基因突变试验等体外试验中,未见本品有致突变性。在人淋巴细胞染色体畸变和大鼠微核试验中,也未见本品有诱裂变作用。

生殖毒性:尚未进行本品对生育力影响的研究,但大鼠长期给予本品剂量大于或等于1mg/kg/日(其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高19倍和9倍)时,可见卵巢肥大和卵泡囊肿。另外,雌性犬长期给予本品剂量大于或等于1mg/kg/日(其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高22倍和16倍)时,可见子宫增生。以上对动物生殖器官的影响与对人的生育力的损伤是否相关尚不清楚。

孕妇服用本品可导致胚胎毒性。大鼠和家兔经口给予本品0.1 mg/kg(按体表面积折算,分别约相当于临床推荐剂量的3/4和1.5倍)时,发现本品可透过胎盘屏障。大鼠和家兔在器官形成期给予本品,剂量分别大于或等于0.1和0.02 mg/kg/日(按体表面积折算,分别约相当于临床推荐剂量的3/4和1/3)时,可见妊娠丢失率增加(植入前和或植入后丢失增加、吸收胎增加、活胎数减少),对大鼠的这些作用呈剂量依赖性。大鼠给药剂量为0.1 mg/kg/日或以上时,胎盘重量显著增加。大鼠给予本品剂量达1 mg/kg/日(其血浆Cssmax和AUC0-24h分别比绝经后健康人在推荐剂量下的高19倍和9倍)时可见胚胎毒性,包括胚胎发育延迟(如:骨化不全和胎仔体量增长受抑),大鼠在该给药剂量下未出现致畸性。家兔给予本品剂量大于或等于1.0 mg/kg/日(按体表面积折算,约相当于临床推荐剂量的16倍)时,可导致妊娠失败。家兔给予剂量达0.2mg/kg/日(按体表面积折算,约相当于临床推荐剂量的3倍)时,未见致畸性。尚无充分的和严格对照的孕妇用药的研究资料,如果在孕期使用本品或在使用本品期间怀孕,患者应被告知该药对胎儿的潜在危害和导致流产的潜在危险。

本品是否在人乳中排泄尚不清楚,由于许多药物都可在人乳中排泄,哺乳期妇女应慎用本品。

致癌性:目前尚无动物本品长期给药的致癌性研究资料。

药代动力学

阿那曲唑口服吸收较快,在体内约40%阿那曲唑与血浆蛋白结合,大部份代谢成无活性产物经尿排除,约10%阿那曲唑以原形从尿排除。据资料报道,健康受试者口服本品2mg后,血药浓度达峰时间为1.56±0.41小时,血药峰浓度为36.52±6.91ng/ml,消除半衰期为42.57±10.15小时。

适应症

1、适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女的晚期乳腺癌。

2、绝经后妇女雌激素阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。

3、对雌激素受体阴性的病人,若对他莫昔芬呈现阳性的临床反应,可考虑使用本品。

用法用量

每日口服一次,每次1片(1mg)。对轻度肝功能或轻至中度肾功能损害患者一般可勿需调整剂量。

不良反应

本品副作用主要包括皮肤潮红、阴道干涩、头发油脂过度分泌、胃肠功能紊乱厌食恶心呕吐和腹泄)、乏力、忧郁、头痛皮疹等。副作用通常为轻度或中度,容易为病人所耐受。

本品子宫出血现象偶见报告,主要出现在患者从现有的激素疗法改为本品治疗的前几周,如有持续出血现象,需进行进一步的评价。

在应用本品的晚期乳腺癌患者中有肝功能改变的报道(如转肽酶及碱性磷酸酶升高),但这些患者中许多人都已经有肝脏转移或骨转移。这些变化起因的研究尚未进行。临床观察表明本品可以轻微提高血浆总胆固醇水平。

禁忌

本品禁用以下情况:

1、绝经前妇女;

2、妊娠期或哺乳期妇女;

3、有严重肾损害的病人(肌酐清除率<20ml/min);

4、有中到重度肝损害的病人;

5、已知对阿那曲唑及其制剂辅料高度敏感的病人。

注意事项

对中度到重度肝损害及重度肾损害病人,尚无有关阿那曲唑片应用的安全性方面的资料。

当对激素水平产生怀疑时,闭经应考虑是激素平衡破坏所致。

本品对病人驾驶和机械操作能力无明显影响,但有报道一些病人中有乏力和忧郁症状,在上述症状持续出现时,病人在驾车和操作机械时应特别注意。

孕妇及哺乳期妇女用药

阿那曲唑片禁用于妊娠和哺乳期妇女。

儿童用药

有关阿那曲唑片安全性和有效性的试验尚未在儿童中进行,因此该药不用于儿童。

老年用药

同成人用药。

药物相互作用

安替匹林和甲氰脒胍药物临床相互作用的研究表明:本品同其他药物合用时不易引起由细胞色素P-450所介导的药物反应。

临床试验尚未发现本品同其他临床常用药物之间有显著的相互影响。

尚无证据表明本品是否应同其他抗肿瘤药物合用。

含有雌激素的疗法可降低本品之疗效,故不宜同本品合用

与华法令合用,不影响华法令的药代动力学和抗凝血活性。

阿那曲唑与CYP450参与介导的其它药物合用时,不会发生明显的临床抑制作用

药物过量

本品应用过量尚无特殊解救药,治疗只能是对症处理。若过量服用,在病人清醒时可进行催吐,因本品血浆蛋白结合率较低,透析也可奏效。

安全信息

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安全术语

S26:In case of contaCT with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎与眼睛接触后,请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

S37/39:Wear suitable gloves and eye/face protection

戴适当的手套和护目镜或面具。

风险术语

R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

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