培门冬酶注射液，适应症为本品适用于急性淋巴细胞白血病(ALL)，这种病人治疗中需要L-天门冬酰胺酶，若已对天然L-天门冬酰胺酶产生过敏，可试用本品。一般本品与其它化疗药物并用，如长春新碱(oncovin)、甲氨蝶呤，阿糖胞苷，柔红霉素和阿霉素。只有在确认多种化疗药物不适用时才可单用本品。本品的疗效已证实与天然L-天门冬酰胺酶类似。对天然L-天门冬酰胺酶十分严重过敏反应的病人，也能耐受本品。本品也已在非何杰金氏淋巴瘤和急性骨髓性白血病被评价。然而目前还不是指定的适应症。

是否纳入医保：纳入

药品名称：培门冬酶注射液

药品类型：处方药

用途分类：细胞毒性药物

本品主要成份为培门冬酶, 培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌（E.coli）。

化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>细胞毒性药物

本品为无色澄明液体，微有乳光。

本品适用于急性淋巴细胞白血病(ALL)，这种病人治疗中需要L-天门冬酰胺酶，若已对天然L-天门冬酰胺酶产生过敏，可试用本品。一般本品与其它化疗药物并用，如长春新碱(oncovin)、甲氨蝶呤，阿糖胞苷，柔红霉素和阿霉素。只有在确认多种化疗药物不适用时才可单用本品。本品的疗效已证实与天然L-天门冬酰胺酶类似。对天然L-天门冬酰胺酶十分严重过敏反应的病人，也能耐受本品。本品也已在非何杰金氏淋巴瘤和急性骨髓性白血病被评价。然而目前还不是指定的适应症。

注射剂：每小瓶5ml，含本品3750IU。

本品可肌注或静滴。以肌注的过敏性或其它不良反应发生率较低。

本品每14天1次，2500IU/平方米。儿童体表面积小于0.6平方米，剂量按每14天82.5 IU/kg。本品的作用持续时间长，比用天然L-天门冬酰胺酶的剂量小，给药次数少。本品肌注，单次给药容量应限于2ml，如果> 2ml，应使用多处部位注射。静脉给药时，本品应以100ml生理盐水或5%葡萄糖液稀释后连续滴注1～2小时。

过敏反应：

在观察的126例病人中，本品肌肉内注射过敏反应的发生率为天然L-天门冬酰胺酶过敏者的30%，而对天然L-天门冬酰胺酶不过敏的病人为11%。

应用本品治疗，有时胰腺炎暴发是致命的，已有1%的病人发生。

在临床试验中有4%的病人发生血栓形成。

已经发生轻到重度高血糖病人，约3%的人需胰岛素控制。已观察到A-LT、AST和胆红素升高。 另有恶心和/或呕吐、发热和不适。

以下患者禁用：

1．对培门冬酶有严重过敏史患者。

2．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过急性血栓症者。

3．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

4．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

警告

本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。

①过敏性反应和急性过敏反应

接受培门冬酶治疗的患者可能发生急性过敏反应；尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下（例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药）观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

②血栓 严重血栓现象,包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。

③胰腺炎 给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。

④葡萄糖耐量降低 给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。

⑤凝血障碍 给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。

使用注意事项：

1本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。

2 使用前通过肉眼检查颗粒物质、 混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

妊娠

培门冬酶没有进行动物生殖毒性研究。目前不知培门冬酶在孕妇是否会导致胎儿伤害，以及是否影响生殖能力。培门冬酶应该在明确必须给药的情况应用于妊娠妇女。

哺乳

培门冬酶是否分泌于人类的乳汁中不得而知。因为许多药物会分泌到乳汁中，并且培门冬酶对哺乳幼儿有潜在的危害，要根据药物对母亲的重要性来权衡是否对哺乳母亲使用药物治疗。

支持本品注册的临床试验主要在18岁以下患者中进行，具体见【临床试验】和【不良反应】项。

培门冬酶没有进行65岁或更大年龄患者的临床研究，尚不明确老年患者的反应是否与儿童或年青患者存在差异。

国外文献报道，三名患者静脉注射Oncaspar®10,000 IU/m2。1位患者出现轻度肝酶增加。1位患者在开始注射10分钟后出现皮疹，通过使用抗组胺药物和减慢输注速度得到控制。另1位患者未出现任何副反应。

◇国外临床研究

急性淋巴细胞白血病的一线治疗临床研究

在一项开放、多中心、随机、阳性药对照的试验中评价了Oncaspar®的安全性和有效性。该试验中入组了118位先前未曾治疗过的1～9岁的标危的急性淋巴细胞白血病患者，随机分为Oncaspar®组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组（联合治疗方案的组分之一）进行治疗。Oncaspar®的剂量为2500 IU/m2，于为期4周的诱导期第3天以及两个为期8周的强化治疗期第3天进行肌肉注射。天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为6000IU/m2，在诱导期每周给药3次，连续3周；在两个延迟强化治疗期分别给药6次。

主要疗效指标是检测Oncaspar®组和大肠杆菌左旋门冬酰胺酶组患者血清门冬酰胺浓度水平（减少的程度和时间长短）。达到指定门冬酰胺的目标浓度是 ≤ 1 μm。两个临床研究组患者在三个治疗阶段达到这个目标浓度的比例是一样的。

在两个组别各个不同的治疗阶段，血清门冬酰胺浓度都是在门冬酰胺酶给药后4日内下降，并且在随后3周门冬酰胺仍保持低浓度。药物治疗诱导期血清中门冬酰胺的浓度见图1。在强化治疗期门冬酰胺耗竭的模式和诱导期药物耗竭的模式是相似的。

注意：培门冬酶的剂量为2500 IU/m2，于为期4周的诱导期第3天进行肌肉注射。天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药剂量为6000 IU/m2，在诱导期每周给药3次，连续3周共9次。

对50例诱导期患者脑脊液中门冬酰胺浓度进行了检测。脑脊液中门冬酰胺从给药前3.1 μM 下降到Oncaspar®给药后第4 ± 1天的1.7 μM，第21 ± 1天的1.5 μM。这些情况和天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药后是类似的。两个给药组3年无事件生存期约为80%，结果类似。该研究方案中事先没有设计评价无事件生存期的差别。

对门冬酰胺酶高敏的患者临床研究

在4项开放的研究中，包括了42名对左旋门冬酰胺酶产生临床过敏、多次复发的急性白血病患者（39%为急性淋巴细胞白血病），对Oncaspar®的安全性和有效性进行了评价。对左旋门冬酰胺酶高敏的定义为天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶给药后产生全身性皮疹、风疹、支气管痉挛、喉水肿、低血压、局部红斑或肿胀，大于2 公分，持续至少10分钟。所有接受Oncaspar®治疗的患者进行肌肉或静脉注射，剂量为2000，2500 IU/m2，每14天给药1次。Oncaspar®作为单药治疗或者联合治疗的一个组份。再次诱导治疗的总反应率为50%（95%的可信区间为35%～65%），36%完全缓解，14%部分缓解。这个结果与急性淋巴细胞白血病患者接受含大肠杆菌左旋门冬酰胺酶的联合二线化疗的总反应率是类似的。Oncaspar®单药治疗也观察到抗肿瘤活性。在9个复发的或对天然大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的成人和儿童急性淋巴性白血病患者中，有3个患者产生反应（1个完全缓解，2个部分缓解）。

◇国内临床研究

在中国儿童患者中进行了一项多中心、单盲、随机、阳性对照的临床研究。共入组131例初治的标危及高危的儿童急性淋巴细胞白血病患者，男性84例，女性47例，年龄3～18岁，随机分为培门冬酶联合化疗试验组（简称试验组）和天然的左旋门冬酰胺酶联合化疗对照组（简称对照组）。试验组65例，对照组66例, 依据《血液学诊断及疗效标准》（第二版 张之南）进行诊断和疗效判定。培门冬酶的剂量为2500 IU/m2，第10, 24天肌肉注射给药， 左旋门冬酰胺酶的剂量为6000 IU/m2，第10，12，14，16，18，20天静脉滴注给药; 均联合长春新碱、泼尼松、及柔红霉素（柔红霉素, 静脉滴注，30 mg/ m2/次，第8、9天给药, 标危组共2次，高危组共4次；长春新碱, 最大2 mg 静脉滴注，2 mg/ m2/次，第8、15、22、29天给药共4次；泼尼松, 口服，40 mg/ m2，最大60 mg/d，第1～35天给药，共4周）。结果试验组与对照组间缓解率比较，差异无统计学意（见表4）。

药理作用

培门冬酶通过选择性耗竭血浆中的门冬酰胺而杀伤白血病细胞。这些白血病细胞由于缺乏门冬酰胺合成酶不能合成门冬酰胺，而需依赖外来的门冬酰胺存活。通过门冬酰胺酶来耗竭血液中的门冬酰胺，可以杀死白血病细胞。然而正常细胞由于含有门冬酰胺合成酶，不缺乏门冬酰胺，较少受药物的影响。

毒理研究

·培门冬酶尚未进行动物长期致癌性试验。

·培门冬酶尚未进行致突变的研究。在沙门氏菌Ames试验中，没有观察到药物的致突变作用。

·培门冬酶尚未进行生殖毒性试验。

◇国外药代动力学研究

药代动力学的评估是基于门冬酰胺酶的酶活性检测进行的。在研究1中(见【不良反应】项) 34例新诊断的标危儿童患者研究了肌肉注射Oncaspar®2500 IU/m2的药代动力学。消除半衰期在诱导期患者为5.8天。在延迟强化阶段1和延迟强化阶段2中得到的消除半衰期与上述结果相似。在诱导期、延迟强化阶段1和延迟强化阶段2患者检测发现，连续20天，在多于90%的试验病人样品中，药物浓度大于0.1 IU/ml。

在3项药代动力学研究中，37例急性淋巴细胞白血病复发患者每两周肌肉注射一次2500 IU/m2。结果显示在9例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的患者血浆半衰期为3.2±1.8天，在28例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶非高敏的患者血浆半衰期为5.7±3.2天。在9例对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶高敏的患者AUC为9.5±4.0 IU/ml/天，在对大肠杆菌左旋门冬酰胺酶非高敏的患者血浆AUC为9.8±5.9 IU/ml/天。

在对新诊断的儿童急性淋巴细胞白血病的研究中，给病人肌肉注射Oncaspar® (2500 IU/m2)，大肠杆菌左旋门冬酰胺酶(25000 IU/m2)，或Erwinia 左旋门冬酰胺酶(25000 IU/m2)，三种形式的左旋门冬酰胺酶的血浆半衰期分别如下表5：

◇国内药代动力学研究

使用免疫测试法(BA-EIA)，在11例中国急性淋巴细胞白血病儿童患者（男7人，女4人）中进行了培门冬酶药代动力学研究。在肌肉注射2500 IU/m2 培门冬酶注射液（每2周给药一次，共给药2次）后的血清样品中，定量检测培门冬酶浓度，得到血清药物浓度-时间曲线，获得相关的药代动力学参数如下表6:

遮光、密闭，在2～8℃处保存，避免冷冻结冰。