尼洛替尼胶囊，用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。 .

药品名称：尼洛替尼胶囊

汉语拼音：Ni Luo Ti Ni Jiao Nang

用途分类：小分子靶向治疗药物

QT间期延长和猝死

已经有接受尼洛替尼治疗的患者猝死的报告。尼洛替尼不可用于低血钾、低血镁或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼以前必须纠正低钾和低镁，并定期进行监测。避免合用已知的可延长QT间期的药物和CYP3A4的强效抑制剂。在给药前2小时和给药后1小时避免进食。有肝功能损害的患者建议减量。在开始给药前、开始给药后7天以及之后时间里定期进行ECG检查以监测QTc，并且在任何时候进行剂量调整时也应如此。

本品活性成份为尼洛替尼。

化学名称：4-甲基-N--3- 苯甲酰胺单盐酸盐一水合物

分子式：C28H22F3N7O·HCl·H2O

分子量：583.99

本品内容物为白色至黄色粉末。

用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。

150mg，200mg

本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。

推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，不得与食物一起服用。——在服药前至少2小时以及服药后至少1小时内不得进食。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混匀后应立即服用。苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物。（见【注意事项】）。

应遵医嘱治疗。但如果错过给药，患者不得另外补充剂量，而是按照处方服用下一次剂量。

如果临床需要，本品可与造血生长因子如EPO或G-CSF联合使用，也可与羟基脲或阿那格雷联用。

监测建议和剂量调整

建议在开始本品治疗前进行基线心电图检查，在7天后和有任何临床指征时再进行心电图检查。在本品给药前必须纠正低钾血症或低镁血症，在治疗期间必须对钾和镁的血药浓度进行定期检测，尤其是对于有电解质异常风险的患者而言更应该严密监测（见【注意事项】）。

已有本品治疗中的血清胆固醇水平升高报告。在开始本品治疗前应进行血脂评估，并在治疗过程中有临床指征时进行评估。

已有本品治疗中的血糖水平升高报告（见【注意事项】）。在开始本品治疗前应进行血糖评估，并在治疗过程中有临床指征时进行评估。

由于可能发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。（见【不良反应】）。

如果心电图显示QTc> 480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补充使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到 480毫秒，则应停止使用本品。任何一次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。

如果出现血液学毒性（加速期：ANC50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低并且未恢复至上述水平，可考虑减低本品剂量，每日服用一次，每次400mg。

如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日一次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。

血清脂肪酶升高：如果出现3~4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止给药。应每月监测血清脂肪酶或遵医嘱。

胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3~4级胆红素升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止给药。应每月监测胆红素和转氨酶或遵医嘱。

同时使用强效CYP3A4抑制剂

避免同时使用强效CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿他那韦，茚地那韦，奈法唑酮，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑等）。葡萄柚产品也可增加尼洛替尼的血药浓度，应避免食用。如果需要应用任何上述药物治疗，建议中止本品治疗。如果患者必须同时使用强效CYP3A4抑制剂，根据药物代谢动力学研究，剂量应减少至300 mg每日一次。然而，在应用强效CPY3A4抑制剂的患者中尚无该剂量调整的临床数据。如果中断应用强效抑制剂，在本品剂量上调至适用剂量前应经过一个洗脱期。对不能避免使用强效CYP3A4抑制剂的患者，应对QT间期延长进行密切的监测。

特殊剂量推荐

儿童和青少年

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

老年患者

对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

肾损害患者

尚未在肾损害患者中进行的临床研究。

本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾损害患者并不会出现总体清除率的降低。对肾损害患者，不需要进行剂量调整。

肝损害患者

对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝损害患者，不推荐本品治疗。（见【注意事项】）

如果可能，考虑替代疗法；若必须使用尼洛替尼胶囊，伴有肝损害患者应考虑剂量减少，见表1。

以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受尼洛替尼治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%，在加速期组中为10%。

最常见的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期两个群组中共≥10%）与药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（＜10% 且≥5%），为轻度至中度（一级或二级）。

接受尼洛替尼治疗的患者中有

此次研究中观察到有4例患者（

血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（31%）、中性粒细胞减少症（17%）、和贫血（14%）。3/4级的实验室检查异常见表格2。

表2显示了在尼洛替尼的任何临床研究中至少有5%的患者报告的非血液学不良反应（不包括实验室异常）。按发生频率排序，最常见的在先，各频率组内，药物不良反应按严重性降序分布。此外，各药物不良反应相应的频率分类使用下述定义（CIOMS III）：很常见（≥ 1/10）或常见（≥ 1/100，＜1/10）。频率以研究中所有尼洛替尼组最高的发生率为依据，精确到百分比的小数点后一位。

来自临床研究的其它资料

以下是在尼洛替尼临床研究患者中报告的发生频率小于5%的不良反应（常见：≥ 1/100～＜1/10；不常见：≥1/1000～

1.感染和侵染

1）常见：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）

2）不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、支气管炎、疱疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）

3）发生频率未知：脓血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣

2.良性、恶性肿瘤及性质未明肿瘤

1）常见：皮肤乳头状瘤

2）发生频率未知：口腔乳头状瘤、副蛋白血症

3.血液和淋巴系统异常

1）常见：嗜酸性粒细胞增多、发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴细胞减少症

2）发生频率未知：血小板增多、白细胞增多

4.免疫系统异常

发生频率未知：超敏

5.内分泌异常

1）不常见：甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退

2）发生频率未知：继发性甲状旁腺机能亢进、甲状腺炎

6.代谢和营养失衡

1）很常见：低磷血症（包括血磷下降）

2）常见：电解质失调（包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、高钙、高磷）、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症

3）不常见：痛风、脱水、食欲增加、血脂异常

4）发生频率未知：高尿酸血症、血糖过低

7.精神异常

1）常见：抑郁、失眠、焦虑

2）发生频率未知：神志不清、意识模糊状态、健忘、烦躁

8.神经系统异常

1）常见：头昏、周围神经病变、感觉减退、感觉异常

2）不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉过敏、意识丧失（包括晕厥）、注意力不集中

3）发生频率未知：短暂性脑缺血发作、脑水肿、视觉神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征

9.眼异常

1）常见：眼睛出血、眼窝外周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干（包括干眼病）

2）不常见：视觉障碍、视力模糊、视觉灵敏度受损、眼睑水肿、幻视、充血（巩膜、结膜、眼部）、眼刺激、结膜出血

3）发生频率未知：视神经乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜炎、结膜过敏、眼表疾病

10.耳和迷路异常

1）常见：眩晕

2）发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣

11.心血管异常

1）常见：心绞痛、心律不齐（包括心室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心动过速、心房纤颤、心动过缓）、心悸、QT间期延长

2）不常见：心衰、心包积液、冠状动脉疾病、发绀、心杂音

3）发生频率未知：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、射血分数降低

12.血管异常

1）常见：高血压、潮红

2）不常见：高血压危象、周围动脉闭塞性疾病、间歇性跛行、肢体动脉狭窄、血肿、动脉硬化

3）发生频率未知：出血性休克、低血压、血栓形成

13.呼吸道异常

1）常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难

2）不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎

3）发生频率未知：肺动脉高压、呼吸困难、口咽痛

14.消化系统异常

1）常见：胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气

2）不常见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、食管绞痛、口干、胃炎、牙齿过敏

3）发生频率未知：溃疡穿孔、腹膜后出血、吐血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻、小肠结肠炎、内痔、食管裂孔疝、直肠出血、牙龈炎

15.肝胆系统异常

1）很常见：高胆红素血症（包括血液胆红素升高）

2）常见：肝功能异常

3）不常见：肝毒性、中毒性肝炎、黄疸

4）发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大

16.皮肤和皮下组织异常

1）常见：夜汗、湿疹、风疹、红斑、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性、剥脱性的和痤疮样的）、皮肤干燥

2）不常见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀癍、面部水肿

3）发生频率未知：银屑病、多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、皮肤囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤剥脱、皮肤色素沉着、皮肤增生、角化过度

17.肌肉骨骼系统

1）常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、颈痛、胁腹部痛

2）不常见：肌肉抽筋、肌无力、关节肿胀

3)发生频率未知：关节炎

18.肾和泌尿系统异常

1)常见：尿频

2)不常见：排尿困难、尿急、遗尿

3)发生频率未知：肾衰、血尿、尿失禁、色素尿

19.生殖系统和乳腺异常

1)不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍

2)发生频率未知：乳腺硬化、月经过多、乳头肿胀

20.全身性异常

1)常见：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、发热、胸部不适、不适

2)不常见：面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、体温感觉异常（包括感觉发热、感觉冷）

3)发生频率未知：局部水肿

21.检查（3/4级实验室检查异常）

1)很常见：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，脂肪酶升高。

2)常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血胰岛素升高、体重降低、体重增加、脂蛋白升高（包括极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）

3)不常见：乳酸脱氢酶升高、血尿素增加、球蛋白降低。

4)发生频率未知：肌钙蛋白增加、血未结合胆红素增加、血胰岛素降低、胰岛素C-肽降低、血甲状腺旁素升高

临床相关的或严重的常规血液学或生化学实验室检测值的异常，见表3。

来源于自发性报告及文献病例的药物不良反应

下列不良反应通过自发性病例报告、文献病例、扩大用药项目（EAP）和全球注册试验以外的其他临床试验等上市后经验获得。因为不确定这些不良反应自愿报告的人群大小，所以不能准确地估算不良反应的发生率或者确定不良反应与尼洛替尼暴露之间的因果关系。

发生率不明：接受本品治疗的患者中有溶瘤综合征的病例报告。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在伊马替尼耐药或不耐受的CML患者中发生频率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。

本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。如果本品与食物同时服用（为不适当的给药方法），和/或与强效CYP3A4抑制剂和/或其他已知可潜在延长QT的药物服用时，可能会出现有临床意义的QT间期延长。因此，必须避免与食物共同服用，并应避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。低钾血症和低镁血症的出现可能会增加患者QT间期延长的风险。

在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日两次剂量组中观察到，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化为6毫秒。在推荐的300mg每日两次剂量组中，没有患者的绝对QTcF大于480毫秒，没有观察到尖端扭转型室性心动过速事件。

在以伊马替尼耐药或不耐受的慢性期和加速期CML患者为对象的II期临床研究中，受试者接受400 mg每日两次的尼洛替尼治疗，据观察，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化分别为5和8毫秒。在4位患者（在总患者中所占比例500毫秒。

在以健康志愿者为对象的暴露研究中，暴露量与患者中观察到的暴露量可比，时均QTcF间期平均值去除安慰剂（影响）后较基线变化为7毫秒（CI ± 4毫秒）。没有患者出现QTcF >450毫秒。此外，在试验期间没有观察到临床相关性心律失常。特别是，没有观察到尖端扭转型室性心动过速（无论短暂性或持续性）。

在具有QTc延长或存在显著QTc延长风险的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或临床显著性的心脏疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或临床显著性心动过缓。

猝死：临床试验中，在接受本品治疗的具有心脏病史或显著心脏病风险的伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件较罕见（0.1至1%）。当与其他药物合用时，除潜在恶性肿瘤之外的并发症出现频率较高，室性复极化异常可能为主要因素。根据上市后的暴露量（患者- 年），估计猝死自发报告率为每患者-年0.02%。在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，没有猝死报告。

心血管事件：在一项新诊断的Ph+CML慢性期患者的随机、III期的尼洛替尼研究中，以及上市后报告中已报道心血管事件。临床试验的48个月中位治疗时间中，3/4级的心血管事件包括周围动脉闭塞性疾病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为1.1% 和 0.4%），缺血性心脏病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为2.2%和3.2%），缺血性脑血管事件（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为0.7%和1.4%）。如果出现心血管事件的急性体征或症状，建议患者立即寻求治疗。应评估患者的心血管状态，在本品治疗期间根据标准治疗指南监测心血管风险因素，并积极治疗。

血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴随腹部症状，应该中断本品给药，应给予适当诊断以排除胰腺炎。

肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。

电解质异常 ：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

药物相互作用 ：避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见。

本品与潜在CYP3A4诱导剂类药物合并使用可能会使尼洛替尼暴露降低至有临床相关性的程度。因此，在接受本品治疗的患者中，合并用药应该选择CYP3A4诱导潜在性较低的替代治疗药物。

食物的作用 ：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。任何时候都应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。见【药物相互作用】。

对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后应立即服用。苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物。（见【用法用量】）。

肝损害 ：肝损害对本品的药代动力学有轻度影响。与对照组中肝功能正常的受试者相比较，在轻度、中度或重度肝损害患者中，单剂量本品给药可导致AUC分别增长35%、35% 和19%。稳态下本品的预测Cmax分别增加了29%、18%和22%。临床研究中已经排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。

全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能会降低。在这类患者中应该考虑进行更为频繁的随访。

溶瘤综合征：本品治疗的患者中有发生溶瘤综合征的病例。大多数病例表现出疾病进展、高白细胞计数和/或脱水。由于可能发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。见【用法用量】。

乳糖 ：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。

实验室检查 ：对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

1）血脂

在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日两次的患者中有1.1%出现3或4级胆固醇升高；然而，在接受300 mg每日两次的剂量组中未见3或4级胆固醇升高。建议在开始本品治疗前评估血脂，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行评估。由于一些降胆固醇药物会通过CYP3A4通路代谢，如果需要使用降脂药物，治疗开始前请参考【药物相互作用】。

2）血糖

在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日两次的患者中有5.8%出现3或4级血糖升高；在接受300mg每日两次的剂量组中6.5%出现3或4级血糖升高。建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行监测。如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗。

对驾驶能力和操作机器能力的影响 ：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

1.育龄期妇女

育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施。

2.妊娠

在妊娠妇女中，没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性，但是在引起母体毒性的剂量下，也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间，不应该服用本品，如果有必要在妊娠期间使用，必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。

3.哺乳

尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示，本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。

4.生育能力

尼洛替尼对于男性和女性生育能力的影响未知。动物实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于人类推荐剂量的5倍）时，没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，同时也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。因此，本品的系统吸收（包括吸收及随后的消除）可能会受到影响CYP3A4和/或Pgp药物的影响。

1.可能增加本品血清浓度的药物

在一项I期研究中，尼洛替尼与伊马替尼（Pgp和CYP3A4的一种底物及调节剂）联合使用，两种药物都对CYP3A4和/或Pgp有轻微的抑制作用。将这两种药物合用时，伊马替尼的AUC从增加了18%至39%，尼洛替尼的AUC增加了18%至40%。

在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。

2.可能减少本品血清浓度的药物

在接受CYP3A4诱导剂（利福平，每日600mg，持续给药12天）的健康受试者中，本品的系统暴露量（AUC）大约下降了80%。

CYP3A4活性诱导剂可提高尼洛替尼的代谢，从而降低尼洛替尼的血药浓度。同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑具有较弱酶诱导作用的替代药物。

本品的溶解度具有pH依赖性，pH较高时溶解度较低。在接受埃索美拉唑（每日一次40mg，持续给药5天）的健康受试者中，胃pH值显着增加，但本品吸收只出现小幅下降（Cmax降低27%，AUC0-∞降低34%）。根据需要，本品可与埃索美拉唑或其他质子泵抑制剂同时服用。

在一项健康受试者研究中，法莫替丁给药后10小时和给药前2小时给予单剂量本品400 mg时，未观察到尼洛替尼的药代动力学出现显著变化。因此，当有需要合并使用H2受体阻滞剂时，可在本品给药前约10小时和给药后约2小时给予。

在同一项研究中，单剂量本品400 mg给药前后2小时给予一种抑酸剂（氢氧化铝和氢氧化镁/二甲基硅油）未改变尼洛替尼的药代动力学。因此，当有需要合并使用抑酸剂时，可在本品给药前后约2小时给予。

3.可能被本品改变血清浓度的药物

在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和UGT1A1的竞争性抑制剂，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13 mM）。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在健康受试者中，临床相关浓度的尼洛替尼未改变华法林（一种敏感的CYP2C9底物）的药代动力学或药效动力学。在进行香豆素（CYP2C9 和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。然而1-羟咪达唑仑与咪达唑仑的代谢比例不会改变。

同时给予经CYP3A4通路代谢的降胆固醇药物（如他汀类药物）时应谨慎，因为可能增加全身暴露（见【注意事项】）。

4.抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物

本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛曲林（halofantrine）、克拉霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔和匹莫齐特（见【注意事项】）。

5.与食物的相互作用

与食物一同摄入时，本品的吸收和生物利用度会增加，导致血药浓度升高。任何时候都应避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。

已有药物过量的病例报告。有人将不明剂量的尼洛替尼胶囊与酒精和其他药物一起吞服，结果导致中性粒细胞减少、呕吐和困倦。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

用于全球注册的一项开放、无对照的II期关键性研究（CAMN107A2101）

这项研究是在321例处于慢性期以及137例处于加速期的Ph+CML患者中进行的开放多中心II期研究，以确定尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的处于慢性髓性白血病慢性期和加速期两组患者的有效性。中位治疗时间分别为561天和264天（见表4）。除非缺乏疗效或疾病进展，持续给予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg 尼洛替尼治疗。允许将剂量增加至600mg每日2次。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、6个月未能达到细胞遗传学缓解或12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，或者先前达到完全血液学缓解或细胞遗传学缓解后疾病进展，或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

伊马替尼不耐受包括因为毒性反应停止使用伊马替尼、而且在进入研究时没有达到主要细胞遗传学缓解的患者。

总体上，73%的患者为伊马替尼耐药，27% 的患者为伊马替尼不耐受。多数患者有较长的慢性髓性白血病病史，包括曾经进行过多种其他抗肿瘤药物的治疗，如伊马替尼、羟基脲、干扰素，某些患者甚至接受过干细胞移植并失败（表5）。先前使用伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过600mg/日，40%的患者接受伊马替尼的剂量超过800mg/日。

* 一位患者缺失有关尼洛替尼耐药/耐受情况的信息。

CML-CP：主要终点是MCyR（包括完全或部分细胞遗传学缓解）。完全血液学缓解（CHR）为次要终点。

2年随访结果：在321例慢性期患者中，主要细胞遗传学缓解率为59%。多数缓解的患者在开始尼洛替尼治疗的3个月（中位数为2.8个月）内迅速达到了主要细胞遗传学缓解，并且持续缓解。完全细胞遗传学缓解率为44％。达到完全细胞遗传学缓解时间的中位数为3个月（中位数为3.3个月）。达到主要细胞遗传学缓解的患者中，有77%（95%置信区间：71%~84%）的患者在24个月时持续缓解。MCyR的中位时间尚未达到。达到完全细胞遗传学缓解的患者中，84%（95置信区间：77%-91%）24个月时仍持续缓解。CCyR的持续中位时间尚未达到。基线为完全血液学缓解的患者更迅速地达到了主要遗传学缓解（1.4个月vs.2.8个月）。在基线未达到完全血液学缓解的患者中，76%达到了完全血液学缓解，达到完全血液学缓解的时间中位数为1个月，尚未获得完全血液学缓解持续时间的中位数。

慢性髓性白血病慢性期患者的24个月总生存率估算为87%。

CML-AP：主要终点是总体确认的血液学缓解（HR），定义为达到完全血液学缓解、无白血病证据或回到慢性期。

2年随访结果：在137例加速期患者中，总体确定的血液学缓解率为55%。大多数缓解的患者在尼洛替尼治疗早期（中位数为1个月）达到血液学缓解，并且是持续性的（确定的血液学缓解的中位数为21.5个月）。在达到血液学缓解的患者中，49%（95%置信区间：35%-62%）的患者在24个月时持续缓解。主要细胞遗传学缓解率为32%，获得缓解的时间中位数为2.8个月。在达到主要细胞遗传学缓解的患者中，66%（95%置信区间：50%-82%）在24个月时持续缓解。MCyR的持续中位时间尚未达到。两个治疗组的报告缓解率见表6。

慢性髓性白血病加速期患者的24个月总体生存率估算为70%。

表6慢性髓性白血病患者中的疗效

尼洛替尼对基线BCR-ABL突变患者的有效性：

在II期研究中，对基线伴有BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基线突变数据，其中114/281(41%)在尼洛替尼治疗前即检测到BCR-ABL突变。伊马替尼耐药患者(n=192)和伊马替尼不耐受患者(n=89)的基线突变率分别为55%和10%。23%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变(IC50150 nM)。14%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的3个突变(IC50>150 nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗12个月后，60%的患者取得了主要细胞遗传学缓解(MCyR)，40%的患者取得完全细胞遗传学缓解(CCyR)，28%的患者取得主要分子学缓解(MMR)。在检测到突变的患者中，51%取得主要细胞遗传学缓解，32%取得完全细胞遗传学缓解、20%取得主要分子学缓解。具有对尼洛替尼敏感的突变(主要细胞遗传学缓解59%；完全细胞遗传学缓解41%)或对尼洛替尼敏感性不明确突变的(主要细胞遗传学缓解63%；完全细胞遗传学缓解50%)患者的细胞遗传学缓解率与基线无突变的患者相似(主要细胞遗传学缓解60%；完全细胞遗传学缓解40%)。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗12个月后的缓解率较低(主要细胞遗传学缓解23%)。总体上，尼洛替尼治疗使得具有或不具有BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学缓解。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的患者取得缓解。

研究CAMN107A2109全球数据

研究CAMN107A2109是一个多中心、开放、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急变期，N=125）。年龄中位数为53.0(18.0～85.0)岁。伊马替尼耐药的患者708例（65.0%）。伊马替尼不耐受的患者为380例（34.9%）。病史中位数为25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位时间分别为122、90和51天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总体上为796.9 mg/日。截至2007年12月，大多数上述患者仍在继续接受治疗（67.3%），32.6%患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上，996例（92.0%）患者出现不良事件，599例（55.3%）患者出现3或4级不良事件。总体上，最常见的不良事件为血小板减少（26.0%）、头痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出现3或4级不良事件。在≥5%的患者中发生的3或4级不良事件为血小板减少（20.4%）、中性粒细胞减少（12.6%）贫血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。

研究CAMN107A2109中国数据

CAMN107A2109研究共招募了117例中国患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急变期患者21例。患者的中位年龄为39(17～80)岁，有88例伊马替尼耐药患者（75%）。绝大多数患者（72.6%）既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急变期患者58天（范围1-428）；各期患者相应的中位平均剂量强度分别为760，798和700mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意（26%）和不良事件（13%）。绝大多数研究药物相关的3/4 级不良事件为血液学不良事件，其中最常见的为血小板减少（32.5%）和贫血（17.9%）。非血液学不良事件绝大多数为1/2级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的3/4级非血液学不良事件少见。研究中发生4例死亡，包括两例加速期患者（n = 2；14%）和两例急变期患者（n = 2；10%）。未观察到3/4 级QT 间期延长的发生（QTcF>500毫秒）。3/4级脂肪酶增高见于3例患者（2.6%），但无一例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。主要细胞遗传学反应率（MCyR）在慢性期患者为44%，加速期患者为29%。完全血液学缓解率（CHR）在慢性期患者为59%，加速期患者为21%。

药理作用

尼洛替尼是一种BCR-ABL激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中，尼洛替尼能克服32个BCR-ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在体内，在鼠科BCR-ABL异种移植物模型中，尼洛替尼能减少肿瘤体积。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。

在推荐的CML治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内，尼洛替尼对PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受体激酶有抑制作用（见表7）。此外，尼洛替尼对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响，包括Src。

毒理作用

对尼洛替尼开展了安全性药理学、重复剂量毒性、光毒性研究、遗传毒性、生殖毒性以及大鼠致癌性的研究评价。

尼洛替尼对中枢神经系统或呼吸功能没有影响。体外心脏安全性研究显示出QT间期延长的征象。在使用39周尼洛替尼的犬和猴中，在心电图监测的过程中，以及在对犬的一项特殊的自动测量记录的研究中，没有观察到任何影响。

对犬的4周的和对猕猴的9个月的重复剂量毒性研究显示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理学发现（主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化）。通常这种临床生化检查的改变在4周的恢复期后是完全可逆的；组织学改变只是部分可逆的。致肝脏可观察到的影响的最低暴露剂量，比人体在800mg/日剂量的暴露量要低。在大鼠和小鼠中，治疗至26周时，仅观察到微小的肝脏改变。在大鼠、犬和猴中，观察到的主要有可逆性的胆固醇水平升高。

在UV-A和UV-B的范围内，尼洛替尼对光有吸收，并分布到皮肤上，在体外研究中显示出光毒性，然而，在体内未观察到这种作用。因此，尼洛替尼导致光过敏的风险被认为是很低的。

1）遗传毒性：在一项细菌突变（Ames）分析中，尼洛替尼未显示致突变性，在一项人体淋巴细胞染色体失常分析中，尼洛替尼无致断裂作用，在L5178Y鼠淋巴细胞分析中，尼洛替尼未诱导DNA损坏（慧星分析），在一项体内大鼠骨髓微核分析中，2次日服治疗剂量至2000mg/kg/日时，尼洛替尼无致断裂作用。

2）生殖毒性：在大鼠剂量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分别大约是人体推荐剂量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大约是人体推荐剂量下AUC的一半）时，尼洛替尼对雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖无影响。尼洛替尼对人生殖的影响未知。在一项研究中，在交配前、交配期间和交配后，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC约是人体推荐剂量下的AUC的1-6.6倍），怀孕大鼠在孕期继续服药至笫6天，在所有检测的剂量下，尼洛替尼都增加着床后流产和早期重吸收，减少可成活的胎儿数量，使胎儿的大小减小。

在幼仔动物发育研究中，从产后笫一周到初成年期（产后笫70天）一直经口给予幼龄大鼠尼洛替尼，剂量分别为2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除观察标准的研究参数外，还对发育鉴定、对中枢神经的影响、交配及受孕进行了评估。结果认为未观察到有害作用水平为6mg/kg/天。相对于成年动物，幼年动物对尼洛替尼的敏感度未见很大提高。此外，幼龄大鼠的毒理学特征与观察的成年大鼠水平相当。

3）致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天剂量水平下未观察到致肿瘤证据。最高剂量水平的暴露量（AUC）相当于人用尼洛替尼剂量800mg/天稳态暴露量（AUC）的3-7倍。非肿瘤病灶的主要毒性靶器官是子宫（子宫扩张、血管扩张、内皮细胞增生、炎症和/或上皮细胞增生）。

1.吸收

绝对生物利用度未知。在口服给药3小时后，尼洛替尼达到峰浓度。口服给药后尼洛替尼的吸收大约为30%。与口服溶液（pH为1.2至1.3）相比，本品的相对生物利用度大约为50%。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。Tmax为3小时。在健康志愿者中，与食物同服相比空腹条件服用时，Cmax和AUC分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用尼洛替尼，本品的生物利用度分别增加29%和15%。在接受胃全切和部分切除术的患者中，尼洛替尼的吸收分别降低48%和22%。本品的吸收是可饱和的。

2.分布

体外实验显示大约98%的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过血脑屏障进行研究。

3.代谢

本品经肝脏代谢。主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分（87.5%）。其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。

4.消除

在健康受试者中，单次口服放射标记的尼洛替尼后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中消除。原形药物占给药剂量的68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多次给药的药代动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时（%CV: 33% 至 43%）。

5.线性/非线性

通常在给药后第8天达到稳态。对于本品的血清暴露，在400mg每日一次给药时，稳态比首剂增加约2倍，在400mg每日两次给药时，稳态比首剂增加约3.8倍。尼洛替尼患者间的变异度为中到高度。

在高于400mg剂量水平按每天一次给药时，尼洛替尼稳态下的系统暴露量随剂量增加而增加，但增加的比例小于剂量增加的比例。400mg每日两次给药稳态下的血清暴露量比800mg每天一次给药的暴露量高35%。400mg每日两次给药稳态下暴露量（AUC）比300mg 每日两次给药高13%。但在12个月时间内尼洛替尼稳态峰浓度和谷浓度保持不变。当从400mg每天两次增加到600mg每天两次时暴露量增加不明显。

6.生物利用度／生物等效性研究

单剂量给予尼洛替尼400mg，用两粒每粒含200mg的胶囊的内容物分别与一勺苹果酱混合，与单次给予两粒每粒含有200mg的完整胶囊的生物效价相同。

7.在特殊人群中的药代动力学

尚未在肾损害或儿童患者中开展药代动力学方面的研究。

8.在中国人群中的药代动力学

有21例中国患者接受尼洛替尼400mg，每日2次的药代数据。尼洛替尼在中国慢性髓性白血病患者中单剂量和多剂量药代动力学特征与以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球关键性试验中所观察到的结果相似。药代动力学参数比较见下表8。

200mg 规格：30℃以下保存；

150mg 规格：25℃以下保存。

PVC/PVDC双层泡罩包装或PA/AL/PVC铝塑泡罩包装，28粒/盒，112粒/盒，40粒/盒，120粒/盒。

36个月

200mg 规格执行JX20100228

150mg 规格执行JX20120084