雷替曲塞为淡黄色粉末。溶于水。熔点180-184℃。其化学名称：N--2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸。临床上，作为胸苷酸合成酶抑制剂。用于治疗结肠、直肠癌。

中文名：雷替曲塞

外文名：Raltitrexed

CAS号：112887-68-0

分子式：C21H22N4O6S

分子量：458.48800

基本性质

中文名称：雷替曲塞

中文别名：兰替特噻；N-甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸;

英文名称：Raltitrexed

英文别名：Tomudex；ICI D1694；(2S)-2-amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid；N--N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid；N-(5--2-thenoyl)-L-glutamic acid;

CAS号：112887-68-0

分子式：C21H22N4O6S

分子量：458.48800

精确质量：458.12600

PSA：180.93000

LogP：2.36810

物化性质

外观与性状：黄色结晶粉末

密度：1.49 g/cm

熔点：176-180℃

折射率：1.638

安全信息

包装等级：II

危险类别：8

危险品运输编码：UN 3265 8/PG 2

WGK Germany：3

危险类别码：R36/38

安全说明：S26-S36/37/39-S45-S25

危险品标志：Xi

生产方法

1. 2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3--4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N--L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合,生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解,并同时脱保护基, 然后酸化得到产物。

2. 3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入3,4-二氢-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文献 方法制备或外购)3.0g和二甲基甲酰胺50ml,搅拌溶解,在室温搅拌下向该溶液加入氢化钠(NaH)1.08g,将混合物于室温搅拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶于二甲基甲酰胺10ml的溶液,混合物于室温搅拌反应18h.然后将反应液倾入饱和食盐水200ml中,用乙醚(50ml×4)提取,合并乙醚层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液蒸发至干,剩余物经硅胶柱色谱纯化.经后处理,产物再用石油醚(bp60~80℃)结晶,得3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~100 ℃。

3. 6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入上述化合物3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯 化碳50ml、N-溴代琥珀酰亚胺0.624g和过氧苯甲酰0.025g(催化量)搅拌混合,缓慢升温至回流,在回流下搅拌反应2h.冷却至室温将反应液通过装填硅酸镁25h的柱色谱,用四氯化碳洗脱,洗脱液减压下蒸发至干,得固体剩余物6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~145 ℃。

4. N--L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,搅拌溶解，在保持温度恒定在20~25℃下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴毕,再加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)517ml(2.4mol),将混合物搅拌回流12h,冷却,黄色反应液倾倒入冰水7000ml中, 产生白色沉淀,过滤#滤饼用水洗净,于35℃下真空干燥得2-,噻吩431g,收率92%,mp147~148℃. 在滴液漏斗中加入2-噻吩100g(0.502mol)溶于DMF300ml溶液,将其滴入悬浮于DMF300ml中的NaH23.1g(分散于油中,55%含量,0.53mol) 的悬浮液中(滴加过程中温度不超过5℃,并用氩气保护,用冰浴冷却).滴毕,在0~5℃继续搅拌30min,再在15℃以下滴加甲基3.14g(0.50mol).滴毕,再在20 ℃连续搅拌16h.加入水200ml终止反应,用乙醚(1500ml×4)提取,合并乙醚层,用水洗和盐水洗,干燥,过滤,滤液浓缩蒸除溶剂,得2-噻吩的黄色油状物123g,将其用硅胶柱色谱纯化得精制的2-噻吩油状物83.3g, 收率78%. 反应瓶中加入二异丙胺30ml0.21mol)和THF200ml搅拌溶解,在氩气保护下,于-78℃滴加1.6mol/L正丁基锂的己烷溶液119ml,滴加过程中应保持温度低于-50℃.滴毕,于-78℃下搅拌反应30min.然后在低于-60℃下滴加2-噻吩40.8g(0.19mol)溶于THF200ml的溶液,滴毕,在-78℃继续搅拌反应30min.然后在防潮情况下小心地少量分批加入粉碎的固体CO2 200g(4.54mol)( 保持温度低于-50℃).将反应混合物慢慢升温至20℃.在该温度下搅拌反应过夜.将反应液倒入水2L中,加入粉状柠檬酸调至pH5,过滤出白色沉淀固体,水洗,真空干燥得5--2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211℃ (分解) 在反应瓶中加入上步产物39g(0.152mol)和DMF60ml溶于CH2Cl2 300ml,溶液,搅拌,于30min.内向该混合物加入草酰氯22.9g(0.27mol), 加毕,继续搅拌30min后,将反应液低于30℃下蒸发至干,得粗制的酰基氯黏性固体在真空下(0.1mmHg)干燥1h. 在反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐36.15g(0.152mol)和CH2Cl2 260ml ,搅拌溶解,在氩气保护下加入三乙胺34.0g(0.24mol), 在冰浴冷却下,冷至10℃,再加入上述制备的粗制酰基氯溶于CH2Cl2 200ml溶液. 加料时保持温度低于15℃ ,加毕,于同温度下搅拌反应过夜.得到暗绿色混合物,用水(200ml×2)洗涤,水层(水洗液)用CH2Cl2 400ml提取,合并有机层,干燥,滤去干燥剂的滤液蒸除溶剂得黑色剩余物,将其通过硅胶柱色谱纯化,得粗制谷氨酸衍生物74g.在反应瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF3COOH3 50ml,控温20~25℃下搅拌反应16h后将CF3COOH3蒸除且剩余物加入NaHCO3水溶液1L, 用CH2Cl2(500ml×3) 提取,合并CH2Cl2层,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物,将其油状物经硅胶柱色谱纯化,得N--L-谷氨酸二乙酯33.35g(为黏稠棕色油状物),收率58%。

5.N-甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入N--L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol) 、6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol) 、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,搅拌溶解.该混合物于60℃和氩气保护下搅拌反应18h.冷却且混合物在低于40℃下蒸发至干,余物经硅胶柱色谱纯化(脱剂:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg, 收率15%。

6. N-甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(兰替特噻)的合成 在反应瓶中加入N-甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氩气保护下搅拌反应2h.将反应液过滤,液用2mol/L盐酸调至Ph3.0,生沉淀,沉淀过滤,滤饼用水洗至无卤离子存在.潮湿产物经干燥,得129mg, 收率41%,mp180~184℃。

用途

1.胸苷酸合成酶抑制剂。用于治疗结肠、直肠癌。

2.对结肠癌细胞系的抑制作用较强。

3.本品为胸苷酸合成酶抑制剂,此药的功效与5-氟尿嘧啶加亚叶酸的功效(总有效率)相似,但可使患者存活时间延长,改善生命质量等.临床用于发展期直肠癌和结肠癌的治疗。

药理作用

雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合成酶（TS）。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使霉性增加。

毒理研究

急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分别为>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量日可导致中毒死亡。

重复给药毒性：大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。主要靶器官为胃肠道、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究，犬的靶器官与大鼠相同，但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄积现象与临床使用相似，仅诱发药理作用相关的组织增生。此外，在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化（心动过缓），该反应机制尚不清楚。

遗传毒性：在细菌回复突变试验（Ames）、E．coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中，雷替曲塞无诱导突变作用，在体外人淋巴细胞试验中，雷替曲塞引起染色体受损增加，在体外的人结肠（HCT-8）癌细胞试验中可引起单链DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善，说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。

生殖毒性：试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。

致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未进行评价。

吸收：口服生物利用度差，为10%-20%，可静脉给药。用量为3mg/㎡，AUC为1090ug/（L·h）。

分布：在体内广泛分布，在肝脏、肾脏、小肠及结肠等组织中浓度较高。

代谢：在细胞内代谢成多谷氨酸盐，在肝脏内代谢途径不详。

半衰期：药物代谢呈三室模型，分布相半衰期为0.8～3h，终末半衰期最长可达257小时，个体差异大，考虑与药物的多谷氨酸盐从组织缓慢进入循环有关。

清除：主要以原形从肾脏排出，10天后只有约30%的药物在尿中检出。患有轻、中度肾功能不全的患者的半衰期明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍。部分经粪便排泄。

用于治疗晚期结直肠癌。对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和胰腺癌也有一定疗效。

成人：推荐剂量为3mg/㎡，用50-250ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合使用。

胃肠道系统

最常见的不良反应为恶心（58%）、呕吐（37%）、腹泻（38%）和食欲不振（28%）。较少见的不良反应包括粘膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。

腹泻通常为轻或中度（WHO1/2级），可发生于雷替曲塞给药后任何时间，也有可能发生重度腹泻（WHO3/4级），且可能与并发的骨髓毒性尤其是白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）有关。可停止给药或根据毒性反应的等级降低剂量（见用法用量）。

恶心和呕吐通常为轻度（WH0O1/2级），常于用药一周内发生，可用止吐药治疗。

造血系统

可能与药物有关的不良反应为白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）、贫血和血小板减少（发生率分别为22%、18%和5%），可单独发生或同时发生，这些反应通常为轻到中度（WHO1/2），于用药后第1或2周内发生，第3周前恢复。也有可能发生重度（WHO3/4级）白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应同时发生时。

肝脏

常见AST和ALT的可逆性升高（发生率分别为16%和14%），当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降、脱水、外周性水肿、高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。

心血管系统

据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，包括窦性心动过速、室上性心动过速到房颤和充血性心衰。使用雷替曲塞治疗的患者心律及心功能异常的发生率分别为2.8%和1.8%，而对照组患者的发生率分别为1.9%和1.4%。由于多数异常与潜在的病情如败血症及脱水同时发生，且治疗前超过三分之—的患者已发生心血管异常，故不能确定与给药间的因果关系。

肌肉骨骼和神经系统

小于2%的患者可发生关节痛和张力过强（通常为肌痉挛）等不良反应。

皮肤、附件和特殊感官

皮疹较为常见（发生率14%），有时伴有瘙痒，其他较少见的反应有脱皮、脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。

全身

乏力最为常见（发生率49%）和发热（发生率22%），通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛、疼痛、头痛、蜂窝织炎和败血症。

孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。（见孕妇哺乳期妇女用药）重度肾功能损害者禁用。

1、本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应（尤其是腹泻）并处理。

2、与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一股状况差、既往经放疗者慎用。

3、老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），应严格监护。

4、本药部分经由粪便排泄，因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。

5、夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。

6、无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。

7、雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。

8、此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展患者可能会对雷替曲塞产生耐药。

孕妇及哺乳期妇女用药

夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。

孕妇、哺乳期妇女或治疗期间妊娠者禁用。用药前需排除妊娠。

生殖试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可致孕鼠出现死胎和胚胎畸形。

老年用药

参照成人的用法用量，但同其他细胞毒药物一样，本药应慎用。老年患者更容易出现毒性反应。应对不良反应尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）进行严格监护。

1．和5一Fu有协同作用。与紫杉类、蒽环类、铂类、拓扑异构酶抑制剂、5-FU等的联合治疗研究正在进行中。

2．未见本品与华法林、非甾体抗炎药相互作用的报道。

3．建议本品不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用，与其他细胞毒药物联合用药的安全性尚未确立。

1．只能单独给药，避免与其他药物混合使用。

2．用0.9%生理盐水或5%葡萄糖水溶液稀释后应避光保存，在24小时内使用。静脉滴注时应避光。

3．轻度和中度肝损伤患者使用时无需调整本品剂量，但本品部分经粪便排泄，严重肝损伤患者使用时应注意。

4．用药前30分钟给予止吐药。

5．疗程中监测血常规、肝肾功能、注意粘膜症状。

6．药物过量时可每6小时给予亚叶酸钙25mg/㎡。

7．老年患者肌酐清除率为55～65ml/min时，应给予推荐剂量的75%；肌酐清除率为25～54ml/min，应给予推荐剂量的50%，每4周重复给药1次。